张骞又被抓回匈奴，公元前126年，匈奴出现内乱，张骞趁机逃回长安。出发时有100多人，13年过去后仅剩张骞和随从堂邑父归国。

这次出使虽然没有达到联合大月氏制匈奴的目标，但是却让中原王朝第一次知道在河西走廊的另一边究竟有何方神圣。张骞考察了葱岭、东西中亚、西亚以及安息、印度诸国的位置与国情，为汉朝侵略西域开辟丝绸之路奠定了良好基础。

公元前121年，霍去病大败匈奴，被西汉夺取河西走廊。汉武帝在河西走廊设立武威、张掖、酒泉、敦煌四郡，打开了通往西域的道路。

汉武帝派张骞第二次出使西域，别洛乌孙断匈奴右臂。张骞率领300人，带上牛羊马匹前往西域，这一次他们访问了中亚的大宛、康居、大月氏等国，带着乌孙使者返回长安。

第二年张骞就去世了，西汉与乌孙联姻，加强了西域诸国的联系，开辟了丝绸之路。汉朝的丝绸、铁器传入西域，继而通往西方，而西域的汗血宝马、葡萄、核桃、胡萝卜等物种也由此传入中国。

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公元前60年，西汉在西域设立西域都护府，标志着丝绸之路进入繁荣时期，佛教也经由丝绸之路传进华夏。

到了两汉交际之时，丝绸之路中断，西域诸国被北匈奴控制。由于东汉初期国力有限，光武帝刘秀没有在西域重建都护府。

到了公元73年，班超随窦固北征匈奴，出使西域，在鄯善打败了匈奴使者，让于阗国王重新恢复汉朝，再次打通了中断半个世纪的丝绸之路。

不久汉明帝去世，北匈奴反攻，丝绸之路再次中断。直到公元89年，窦宪出征北匈奴，封狼居胥，西域重新回到汉朝的怀抱。公元94年，西域50余国皆归属中央政府，丝绸之路延伸至地中海沿岸。

班超派甘英出使西方的大秦，即罗马帝国，虽然被安息帝国所挡，但是也让西亚地中海地区知道了汉朝的存在。罗马也派使者出使东汉，两个地球上最强大帝国因为丝绸之路而交汇在一起。

到了魏晋南北朝时期，由于战乱不止，无暇西顾，丝绸之路时断时续。北魏统一北方后，波斯派遣使团10次出使北魏，还顺路去了南朝。

西域的胡风乐舞传入南北朝的宫廷，风靡一时。北魏胡太后派宋云等人前往西域求取佛经，带回了170部经书，使佛教进一步在中原传播。

隋唐时期丝绸之路再次复兴。隋炀帝派裴矩西行于西域诸国，沟通贸易，考察西域诸国的风土人情。公元609年，隋炀帝西巡讨伐吐谷浑，西域27国都派使臣前来庆贺。

隋炀帝在今青海XJ南部设立郡县，将其纳入中央王朝的控制之中。隋朝灭亡后，丝绸之路被突厥所阻断。

公元630年，唐朝灭DTZ，唐太宗李世民被西北诸蕃拥戴为天可汗，西域诸国纷纷表示愿意恢复朝廷。公元639年，唐朝设立安西都护府与西突厥对峙。到了唐高宗时期，西突厥被苏定方扫灭，唐朝统一西域。

中亚诸国纷纷恢复丝绸之路，又一次进入繁荣时期。大食、东罗马帝国派使者出使长安。中国也可以派船舶经东南亚前往西亚与欧洲各国产生联系。

根据史书记载，唐朝曾与300多个国家交往，每年来到长安的外国人数以万计，长安是当时名副其实的世界第一大城市。在这一时期最为着名的事件就是玄奘西行取经，带回佛教经典657部，修正了汉译经书的错误。锦绣和模拟也经由丝绸之路传入中国。

然而随着安史之乱的爆发，唐朝由盛转衰，无暇西顾，丝绸之路衰落。到了宋朝之后，由于宋朝没有控制河西走廊，无法西进，陆上的丝绸之路断绝，海上贸易兴盛起来。

蒙古帝国版图横跨欧亚大陆，首次将丝绸之路的两端完全纳入统治之中，通过修建驿站使东西方贸易再度繁荣起来。元朝被赶出中原后，势力仍然盘踞在漠北，时不时南下侵扰，陆上的丝绸之路逐渐从沟通东西的贸易往来变成了各民族之间的互市贸易。

随着航海技术的进步，航海贸易的地位取代了陆上贸易。明成祖朱棣派遣郑和六下西洋，最远到达了好望角。但是由于明朝实行海禁政策，导致华夏的海上贸易被走私所盘踞。