围攻和地震之后，堡垒按照意大利式筑城法（trace italienne）的新理念得到了大幅加强。

在最暴露的面向陆地的区域，改进措施包括加厚主城墙，干壕的宽度加倍，旧护坡改造成巨大的外工事（tenailles），并在大多数塔楼周围修建堡垒，以及在壕沟中设置侧翼掩护的防御工事。

城门数量减少，旧的城垛护墙被倾斜的墙面取代，以适应火炮战斗。

建筑工作由一支由石匠、工人和奴隶组成的团队完成，其中穆斯林奴隶承担了最繁重的劳动。

1521年，菲利普·维利耶·德·莱斯莱达姆（Philippe Villiers de L'Isle-Adam）被选为骑士团的大团长。

预计奥斯曼帝国将再次进攻罗德岛，他继续加强城市的防御工事，并呼吁骑士团在欧洲其他地区的成员前来支援。

然而，欧洲其他国家都忽视了他的求援，但骑士团爱尔兰分会的院长约翰·罗森爵士（Sir John Rawson）独自前来支援。

该城由两层到三层的石墙和多个大型堡垒保护，不同语言的骑士团成员分别负责各个防御区段。

港口入口被一条重铁链封锁，骑士团的舰队锚泊在铁链后面。

苏莱曼大帝在皮里·穆罕默德·帕夏（Piri Mehmed Pasha）的建议下决定进攻罗德岛（Rhodes）。

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皮里、乔班（?oban）和库尔托奥卢（Kurto?lu）参与了帝国会议的讨论，皮里敦促苏丹尽快攻打罗德岛（Rhodes）。

随后他与苏丹一起出征。

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1522年6月26日，土耳其入侵部队的400艘舰船抵达罗德岛，由乔班·穆斯塔法·帕夏（?oban Mustafa Pasha）指挥。

7月28日，苏莱曼大帝亲自带领10万大军抵达，亲自指挥攻城。

土耳其人封锁了港口，并从陆地一侧用野战炮轰击城市，随后几乎每天发起步兵进攻。

他们还通过挖掘隧道和地雷，企图破坏防御工事。

虽然火炮攻击对巨大的城墙造成的破坏较为缓慢，但在五周后，9月4日，两枚大型火药地雷在英格兰堡垒（bastion of England）下爆炸，导致一段12码（11米）的城墙倒塌进壕沟。

攻击者立刻冲向这个缺口，并迅速占领了它，但由英格兰骑士团成员尼古拉斯·赫西（Fra' Nicholas Hussey）和大团长菲利普·维利耶·德·莱斯莱达姆（Grand Master Villiers de L'Isle-Adam）领导的反击成功将他们击退。

当天，土耳其人又两次攻打这一缺口，但英格兰和德国骑士团成员成功守住了这道防线。

9月24日，穆斯塔法·帕夏（Mustafa Pasha）命令对西班牙、英格兰、普罗旺斯（Provence）和意大利的堡垒进行大规模进攻。

在经过一天激烈战斗后，西班牙堡垒（bastion of Spain）曾两次易手，苏莱曼最终下令停止攻击。

他判处其姻亲穆斯塔法·帕夏死刑，因其未能攻下该城，但在其他高级官员的恳求下最终赦免了他的性命。